Với lưu lượng nước chảy trung bình hàng năm khoảng 7.500 m³/s (265.000 ft³/s),[6] sông Columbia là sông lớn nhất tính theo lượng nước chảy vào Thái Bình Dương từ Bắc Mỹ,[7] và là con sông lớn thứ tư của Hoa Kỳ.[6] Tính theo lưu vực nhận nước và chiều dài thì sông Columbia lần lượt đứng hạng 6 và hạng 12 tại Hoa Kỳ.[6] Lưu lượng nước chảy kỷ lục lớn nhất của sông là 35.113 m³/s (1.240.000 ft³/s) vào tháng 6 năm 1984.[8] Con sông chảy trên đoạn dài 2.000 km (1.243 dặm Anh) từ đầu nguồn đến Thái Bình Dương, trong đó 1.199 km (745 dặm) là trên lãnh thổ Hoa Kỳ, nhận nước từ lưu vực rộng khoảng 673.400 km² (260.000 dặm vuông),[9] trong đó khoảng 85% là trong lãnh thổ Hoa Kỳ. Lưu vực nhận nước của sông bao phủ gần như cả tiểu bang Idaho, nhiều phần lớn của tỉnh bang British Columbia, tiểu bang Oregon, tiểu bang Washington, và phần nhỏ một số các tiểu bang lân cận.

Hồ Columbia nằm ở cao độ 808 mét (2.650 ft) hình thành thượng nguồn của sông Columbia trong dãy núi Rocky phía Canada ở miền nam tỉnh bang British Columbia (tên tỉnh bang này xuất phát gián tiếp từ tên dòng sông). Trong khoảng 320 km (200 dặm) đầu tiên, sông Columbia chảy theo hướng tây bắc qua hồ Windermere và thị trấn Invermere rồi theo hướng tây bắc đến Golden và vào trong hồ Kinbasket. Sau đó con sông uốn gập về hướng nam (tại "Big Bend" hay là "khúc quanh lớn"), đi qua hồ Revelstoke và các hồ Arrow đến thành phố Castlegar nằm trên nơi hợp lưu giữa sông Columbia với hạ lưu sông Kootenay và là một trong ba trung tâm chính của vùng Tây Kootenay, với Nelson nằm gần hồ Kootenay và Trail ngay ở hạ nguồn, gần nơi hợp lưu của sông Columbia với sông Pend Oreille ngay phía bắc biên giới Hoa Kỳ-Canada.[9][10] Con sông tạo thành ranh giới phía nam và phía đông của Khu dành riêng cho người bản thổ Colville, và ranh giới phía tây của Khu dành riêng cho người bản thổ Spokane.[11]

Sau đó sông Columbia uốn khúc qua vùng đất địa chất bào mòn của Đông Washington chảy về hướng tây nam rồi quay về hướng nam sau đó về hướng đông nam gần nơi hợp lưu với sông Wenatchee trong Trung Washington. Đoạn chữ C của dòng sông còn được biết tên là "Big Bend" có nghĩa là "khúc quanh lớn"; trong Các trận lụt Missoula (10.000 đến 15.000 năm trước đây), phần nhiều nước theo con đường trực tiếp hơn chảy về phía nam qua Grand Coulee mà sau các trận lụt trở nên khô cạn cho đến khi đập Grand Coulee được xây giữa thế kỷ 20.[12]

Con sông chảy ngang qua Sân khấu ngoài trời Gorge nổi tiếng ở Tây Bắc — và rồi chảy qua Khu nghiên cứu hạt nhân Hanford. Sông Snake nhập vào sông Columbia tại khu vực Tri-Cities. Hanford Reach, một đoạn sông Columbia giữa Đập Ghềnh thác Priest và Tri-Cities, là đoạn phía Hoa Kỳ duy nhất của dòng sông được để chảy tự do mà không bị chắn bởi các con đập. Sông Columbia tạo khúc cong đột ngột về phía tây tại ranh giới Washington-Oregon. Sông tạo ranh giới giữa hai tiểu bang trong khoảng 480 km cuối (300 dặm) hành trình của nó trước khi đổ ra biển.

Con sông này là một trong ba con sông duy nhất chảy xuyên qua dãy núi Cascade (hai con sông kia là sông Klamath phía nam Oregon và sông Pit phía bắc California) ngay khoảng giữa The Dalles, Oregon và Portland hình thành hẻm núi sông Columbia. Hẻm núi này nổi tiếng vì có gió đều đặn và mạnh, có phong cảnh đẹp, và là một nút giao thông quan trọng.[13]

Sông tiếp tục chảy về hướng tây, uốn khúc đột ngột về hướng bắc-tây bắc giữa Portland, Oregon và Vancouver, Washington tại nơi hợp lưu với sông Willamette. Tại đây sông chảy khá chậm và rồi đổ ra Thái Bình Dương ngay sau khi đi qua Astoria, Oregon tại cồn cát Columbia. Cồn cát này là một bãi cát nông thấp khiến cho cửa sông là một trong những khu vực nguy hiểm nhất cho tàu bè đi lại trên thế giới.[14]